Προεγχειρητική Χημειοθεραπεία

Προεγχειρητική ( Neoadjuvant ) χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο παχέος εντέρου.

Οι ενδείξεις χρήσης της χημειοθεραπείας προεγχειρητικά σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις μπορούν να συνοψισθούν ως εξής:

α) Στην ανεγχείρητη ηπατική νόσο, η χρήση των νέων δραστικών σχημάτων χημειοθεραπείας με τα υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης, μπορεί να την μετατρέψει σε χειρουργήσιμη

β) Στην χειρουργήσιμη ηπατική νόσο(αμφιλεγόμενο) υπό προυποθέσεις .Το τίμημα μπορεί να είναι η εξέλιξη της νόσου από εξαιρέσιμη σε μη εξαιρέσιμη και η ηπατοτοξικότητα που μπορεί να επηρεάσει τη δυνατότητα χειρουργικής αφαίρεσης. Η πάγια τακτική των περισσότερων Κέντρων σήμερα Διεθνώς και στο Δικό μας είναι η Χειρουργική αφαίρεση να προηγείται της Χημειοθεραπείας

γ) Επιτρέπει την αναγνώριση εκείνων των ασθενών που έχουν επιθετική και οριακά εξαιρέσιμη νόσο πάντα σε συνδυασμό με εμβολισμό της πυλαίας ή σε δύο στάδια ηπατεκτομή.

δ) Τέλος , μπορεί να ελεγχθεί in vivo η χημειοευαισθησία του όγκου κάθε ασθενούς στα χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά φάρμακα και να γίνει έτσι η επιλογή του πιο κατάλληλου συνδυασμού για μετεγχειρητική θεραπεία.

Ένα σημαντικό σημείο είναι η επιλογή των ασθενών που θα υποβληθούν σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Όπως αναφέρθηκε, οι ασθενείς αυτοί μπορεί να χωρισθούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες, δηλαδή στους ασθενείς των οποίων η ηπατική νόσος θεωρείται ανεγχείρητη και σε εκείνους των οποίων η ηπατική νόσος θεωρείται οριακά χειρουργήσιμη. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις η γνώμη του Χειρουργού Ηπατος είναι απαραίτητη.

Τα τελευταία χρόνια, με την βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών, υπάρχει μια αλλαγή στα κριτήρια χειρουργησιμότητας και έχει επικρατήσει μια πιο επιθετική αντίληψη που θεωρεί ότι απόλυτες αντενδείξεις είναι μόνο η μη θεραπεύσιμη εξωηπατική νόσος, η προσβολή από την νόσο ποσοστού πάνω από 70% του ήπατος ή έξι τμημάτων του και η αδυναμία του ασθενούς να υποβληθεί σε επέμβαση λόγω συνοδών σοβαρών νοσημάτων.

Η Νεοεπικουρική ( Neoadjuvant ) χημειοθεραπεία , χορηγείται είτε συστηματικά μέσω της φλεβικής κυκλοφορίας , είτε τοπικά μέσω της ηπατικής αρτηρίας. Στην πρώτη περίπτωση, η προσθήκη νέων δραστικών φαρμάκων (Οξαλιπλατίνη, Ιρινοτεκάνη, Καπεσιταμπίνη) στα προϋπάρχοντα (5FU, λευκοβορίνη) οδήγησε στην δημιουργία πολύ αποτελεσματικών συνδυασμών (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI) που επιτυγχάνουν σαν θεραπεία 1ης γραμμής στην μεταστατική νόσο ποσοστά ανταπόκρισης που φθάνουν το 56%. Οι συνδυασμοί αυτοί δεν έχουν δυστυχώς μεγάλη δραστικότητα σαν 2ης γραμμής θεραπεία (ποσοστά ανταπόκρισης 4-20%), και έτσι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν προεγχειρητική θεραπεία σε ασθενείς που απέτυχαν να ανταποκριθούν στην χημειοθεραπεία 1ης γραμμής.

Ποια είναι όμως η τοξικότητα της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας και πόσο επιδρά στην νοσηρότητα και θνησιμότητα της μεταστασεκτομής;

Το είδος της ηπατικής τοξικότητας φαίνεται ότι εξαρτάται από το είδος του χρησιμοποιουμένου φαρμάκου. Έτσι η οξαλιπλατίνη φαίνεται ότι προκαλεί κυρίως αγγειακές βλάβες (κολποειδική απόφραξη, ινώδη φλεβική απόφραξη), ενώ η ιρινοτεκάνη κυρίως λιπώδη ηπατίτιδα. Υπάρχουν επαρκή στοιχεία που μας πληροφορούν ότι οι τοξικότητες αυτές συνδέονται με αυξημένη νοσηρότητα μετά την ηπατεκτομή. Σχετίζονται επίσης με αυξημένες πιθανότητες αιμορραγίας ή καθυστέρησης της ομαλοποίησης της ηπατικής λειτουργίας μετά την εκτομή. Για το λόγο αυτό θα πρέπει να εφαρμόζονται μετά από συνεννόηση με το Χειρουργό σε εξειδικευμένες μονάδες που διαθέτουν την ανάλογη εμπειρία

Το γεγονός ότι η αιμάτωση των ηπατικών μεταστάσεων γίνεται κυρίως από την ηπατική αρτηρία, δίνει και την λογική της περιοχικής χορήγησης της χημειοθεραπείας μέσω της ηπατικής αρτηρίας. Τα φάρμακα που έχουν κυρίως χρησιμοποιηθεί είναι το FUDR και το 5FU. Επιπλοκές της περιοχικής ενδαρτηριακής χημειοθεραπείας αποτελούν η απόφραξη της ηπατικής αρτηρίας, η θρόμβωση και η μετακίνηση του καθετήρα, η χημική ηπατίτιδα και τα γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Για τον καθορισμό του άριστου χρόνου για την ηπατεκτομή οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται από Χειρουργούς Ηπατος.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες από το National Comprehensive Cancer Network (NCCN) συστήνουν 6 μήνες χημειοθεραπεία μετά την πλήρη εκτομή ηπατικών μεταστάσεων με ένα από τα σύγχρονα χημειοθεραπευτικά σχήματα.

Συμπερασματικά, όπως προκύπτει από τα παραπάνω, η αντιμετώπιση των ηπατικών μεταστάσεων απαιτεί στενή και συνεχή συνεργασία ομάδας ειδικών (Ηπατο-χειρουργού, ογκολόγου, ακτινοδιαγνωστή κλπ), ώστε να γίνει το καλύτερο δυνατό για τον ασθενή, την κατάλληλη στιγμή και με την μικρότερη δυνατή τοξικότητα.

Στοχευμένες θεραπείες

Οι σχέσεις μεταξύ αυξητικών παραγόντων, υποδοχέων στην κυτταρική επιφάνεια και μετάδοσης των πληροφοριών στο εσωτερικό των κυττάρων, είναι γνωστό ότι συνδέονται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη των κακοηθειών . Μόλις όμως τα τελευταία χρόνια, χάρη στην εξέλιξη της τεχνολογίας, έγινε εφικτό αυτοί οι παράγοντες να συμπεριληφθούν στη θεραπευτική φαρέτρα για την αντιμετώπιση των κακοηθειών.

Από τις πιο πρόσφατες και σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του κολοορθικού καρκίνου , είναι οι θεραπείες που στοχεύουν σε μοριακούς στόχους, όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF). Οι αυξητικοί παράγοντες και οι υποδοχείς τους είναι ζωτικής σημασίας για την δυναμική του φυσιολογικού κυττάρου, καθορίζοντας την αύξηση, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη μετανάστευση, την αγγειογένεση και τον κυτταρικό θάνατο . Από αναδρομικές μελέτες προκύπτει ότι τα νεοπλάσματα που εκφράζουν EGFR έχουν επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά και έτσι ο EGFR θεωρείται κακός προγνωστικός παράγοντας.

Η σετουξιμάμπη (ERBITUX) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο μειώνει την έκφραση του EGFR . Έχει πολλαπλούς τρόπους δράσης με τους οποίους αναστέλλει την καρκινογένεση , προκαλώντας ήπιες παρενέργειες ( μέτριου βαθμού αλλεργικές αντιδράσεις , εξάνθημα που μοιάζει με ακμή ) .

Ο σχηματισμός αιμοφόρων αγγείων του όγκου, η αγγειογένεση, εκτός από το ότι εφοδιάζει τα καρκινικά κύτταρα με οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά ώστε να αναπτυχθούν και να αυξηθούν περαιτέρω, διευκολύνει τα καρκινικά κύτταρα να φθάσουν ευκολότερα στη συστηματική κυκλοφορία με αποτέλεσμα την εγκατάσταση τους σε άλλα όργανα (μετάσταση). Ο VEGF είναι ο σπουδαιότερος προαγγειογενετικός παράγοντας. Φαίνεται ότι η υψηλή έκφραση του VEGF συνδέεται ευθέως ανάλογα με μεγάλη πιθανότητα υποτροπής, μεγάλη έκταση νεοαγγείωσης, αυξημένο πολλαπλασιασμό και επομένως αυξημένο κίνδυνο μεταστάσεων.

Η μπεβασιζουμάμπη (AVASTIN) είναι ένα ανασυνδυασμένο, εξανθρωποποιημένο, μονοκλωνικό αντίσωμα. Αναστέλλει εκλεκτικά τον VEGF καταλαμβάνοντας τους υποδοχείς, μη επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την ενεργοποίηση τους . Το AVASTIN έχει πάρει έγκριση από το FDA ως θεραπεία 1ης γραμμής μαζί με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο.